El músculo como órgano secretor, sus implicancias fisiológicas y el rol del ejercicio físico. Algunas consideraciones actuales.

Por Prof. Mauricio Varela (U.N.L.P).

Durante la última década, el músculo esquelético se ha identificado como un órgano secretor. En consecuencia, se ha comenzado a sugerir que las citoquinas y otros péptidos que se producen y son liberadas por las fibras musculares y ejercen tanto efectos autocrinos, paracrinos o endocrinos deben clasificarse como miokinas (1) (2). El hallazgo de la acción secretora del músculo proporciona una base conceptual y un nuevo paradigma para la comprensión de cómo los músculos pueden comunicarse con otros órganos, tales como el tejido adiposo, hígado, páncreas, huesos y cerebro. Por ejemplo, algunas miokinas ejercen sus efectos dentro del músculo mismo. La miostatina, LIF, IL-6 e IL-7 están implicados en la hipertrofia muscular y la miogénesis, mientras que otras como el BDNF y la IL-6 están involucrados con el AMPK que interviene en la oxidación de grasas (Figura 1).

Figura 1: Papel biológico de la contracción inducida por la IL-6. El músculo esquelético expresa y libera miokines en la circulación. En respuesta a las contracciones musculares, tanto fibras musculares de tipo I y de tipo II expresan la miokina IL-6, que posteriormente ejerce sus efectos tanto a nivel local en el músculo (por ejemplo, a través de la activación de AMP-quinasa) y, cuando se liberan en la circulación, periféricamente en varios órganos. Específicamente, en el músculo esquelético, IL-6 actúa de forma autocrina o paracrina para señal a través de un homodímero gp130Rβ/IL-6Rα a resultar en la activación de AMP-quinasa y / o fosfatidilinositol 3-quinasa para aumentar la captación de glucosa y la oxidación de grasas. La IL-6 también ayuda a aumentar la producción de glucosa hepática durante el ejercicio o la lipólisis en el tejido adiposo. Modificado de Pedersen y Fischer (2008)

La primera miokina identificada y estudiada es la IL-6. Fue descubierta como un miokina debido a la observación de que aumenta hasta 100 veces en la circulación durante el ejercicio físico (2). Si bien el «dogma» afirma que la IL-6 induce resistencia a la insulin, en el período posterior al ejercicio se ha observado que la IL-6 produce que la a acción de la insulin se vea mejorada. Además la IL-6 se ha demostrado que activan AMPK en el músculo esquelético, en el tejido adiposo y la translocación del transportador de glucosa GLUT4 desde compartimentos intracelulares a la membrana plasmática. Así, la activación de AMPK puede aumentar la captación de glucosa (3), pero una elevación crónica de  la IL-6 es capaz de inducir resistencia a la insulina (4). La IL-6 parece tener también efectos sistémicos en el hígado, el tejido adiposo y el sistema inmune, y la diafonía media entre las células L intestinales e islotes pancreáticos.

Otras miokinas incluyen a los factores osteogénicos IGF-1 y FGF-2; FSTL-1, lo que mejora la función endotelial del sistema vascular y el PGC-1 alfa que posee funciones destacadas en la regulación del organismo y que analizaremos a continuación.

Los estudios realizados en los últimos años sugieren la existencia de factores aún no identificados, secretadas por las células musculares, que pueden influir en el crecimiento de células cancerosas y la función del páncreas.

Muchas proteínas producidas por el músculo esquelético dependen de la contracción muscular, por lo tanto, la inactividad física probablemente conduce a una respuesta alterada en la producción de miokinas, lo que podría proporcionar un mecanismo potencial para la asociación entre la conducta sedentaria y de muchas enfermedades crónicas.

Los beneficios de la buena alimentación y el ejercicio han sido ampliamente documentados, y son la piedra angular para el tratamiento no farmacológico de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas (5).

Según Boström y col. (2012) (6), algunos de los efectos más reconocidos de ejercicio en el músculo son mediados por la actividad del gen conocido como co-activador transcripcional de PPAR-γ co-activador-1 alfa, o simplemente PGC1-alfa.

Una cuestión interesante es que a partir de una reciente investigación de la Nature Reviews Endocrinología (2012) (7) se ha hipotetizado que el gen PGC-1 α en el músculo induce la liberación a la circulación de una hormona recientemente identificada, la Irisina, que exhibe efectos reguladores sobre el tejido adiposo. La Irisina, guía la transformación del tejido adiposo blanco (altamente inflamatorio) a un fenotipo similar al tejido adiposo marrón (Termogénico) con un marcado incremento de la proteína desacoplante 1 (UCP1) (8). Este proceso aumenta el gasto de energía, la termogénesis (Figura 2) y conduce a mejoras en la obesidad y la diabetes mellitus.

Figura 2: Irisina y el ejercicio.

Sería oportuno en esta instancia describir brevemente cierta característica del tejido adiposo. A éste se lo puede dividir en: Tejido Adiposo Blanco y Tejido Adiposo Marrón. A diferencia del tejido adiposo blanco, tejido adiposo marrón tiene la capacidad de disipación de energía mediante la producción de calor en lugar de almacenarla en forma de triglicéridos (9). En mamíferos pequeños, la presencia de tejido adiposo marrón activo es crucial para el mantenimiento de la temperatura corporal y, posiblemente, para proteger contra los efectos perjudiciales de la ingesta de energía excedente. Los estudios en animales han demostrado que la expansión y / o la activación del tejido adiposo marrón contrarresta el aumento de peso inducido por la dieta  y los trastornos relacionados tales como diabetes mellitus tipo 2. Éste tejido marrón es común encontrarlos en los bebes y recientemente varios estudios han confirmado la presencia de tejido adiposo marrón funcional en humanos adultos, pero tiende a ser inferior y reducir su actividad en sujetos obesos (10) (11).

En síntesis: el ejercicio físico puede producir pardeamiento al aumentar la expresión del gen PGC-1 alfa. Este gen regula la secreción de Irisina a la circulación, la que aumenta la expresión de las proteínas UCP1 que favorecerán la perdida de energía por calor, evitando su acumulación en forma de grasa. El ejercicio físico, especialmente el caracterizado por su alta intensidad y su breve duración, realizado de forma sistemática es el que ha mostrado los más altos niveles de PGC-1 alfa (12), pudiendo encaminar de esta forma a aumentos en el gasto energético,  resultando favorable este efecto para el metabolismo y el control de ciertas enfermedades crónicas no transmisibles (Figura 3).

Figura 3: Pardeamiento del tejido adiposo inducido por el ejercicio a través de PGC-1 alfa e irisina: El ejercicio aumenta los niveles de expresión de PGC-1α en el músculo. Esto, a su vez, regula la expresión de FNDC5, una proteína de membrana, que es secretada como irisina en la circulación. La unión de irisina a un receptor en la superficie de los adipocitos del tejido adiposo blanco cambia su perfil genético. En particular, irisina aumenta la expresión de UCP1 (altamente expresado en la grasa parda). El pardeamiento de la grasa blanca se asocia con aumentada la densidad mitocondrial y el consumo de oxígeno. Este pardeamiento está acompañado por un aumento en el perfil de gasto de energía, resultando en efectos favorables sobre el metabolismo. Tomado de Castillo-Quan, J (2012) (13).

A modo de cierre:

– El hallazgo de que los músculos producen y liberan miokinas proporciona una base conceptual para comprender los mecanismos por los que el ejercicio influye en el metabolismo y ejerce efectos anti-inflamatorios.

– Las Miokinas pueden estar implicadas en la mediación de los efectos beneficiosos del ejercicio sobre la salud y juegan un papel importante en la protección contra enfermedades asociadas con inflamación de bajo grado, la resistencia a la insulina, las hiperlipidemias, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2, la demencia, osteoporosis y el cáncer. Contrariamente la inactividad física y el desuso muscular podrían conducir a un deterioro metabólico.

– El conocimiento sobre los mecanismos por los que el ejercicio regular ofrece protección contra las enfermedades crónicas en combinación con la investigación clínica sirve como base para la elaboración de directrices de salud pública en lo que respecta al ejercicio. Además, se requiere el conocimiento más específico sobre los mecanismos por los que el ejercicio altera la función y el metabolismo en otros órganos, como el tejido adiposo, el hígado y el cerebro, para prescribir ejercicios como tratamiento en forma de entrenamiento de resistencia, entrenamiento metabólico, o acondicionamiento de fuerza, etc. (14).

– Si bien los pacientes que no puedan hacer ejercicios debido a graves afecciones músculo esqueléticas o cardiovasculares podrían beneficiarse directamente a partir de ciertas drogas que contengan por ejemplo Irisina, debemos destacar que debido a que los ejercicios tienen beneficios directos e indirectos en los órganos como el cerebro y el sistema cardiovascular e incluso sobre el propio músculo, una sola «píldora» nunca podrá sustituir el resultado completo de un buen entrenamiento.

Bibliografía:

1.  Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol. 2012 Apr 3.

2.  Pedersen BK & Febbraio MA (2008). Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev 88, 1379–1406.

3.  Carey AL , Steinberg GR, Macaulay SL, Thomas WG, Holmes AG, Ramm G, Prelovsek O, Hohnen-Behrens C, Watt MJ, James DE, Kemp BE, Pedersen BK, Febbraio MA. IL-6 increases insulin stimulated glucose disposal in humans and glucose uptake and fatty acid oxidation in vitro via AMPK. Diabetes 55 : 2688 –2697, 2006 .

4.  Senn JJ , Klover PJ, Nowak IA, Zimmers TA, Koniaris LG, Furlanetto RW, Mooney RA. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J Biol Chem 278 : 13740 –13746, 2003 .

5.  D Dunstan. Diabetes: exercise and T2DM-move muscles more often! Nat Rev Endocrinol 2011 Apr; 7 (4) :189-90.

6.  Boström P , Wu J , Jedrychowski MP , Korde A , L Vosotros , Lo JC , Rasbach KA , Boström EA , JH Choi , Long JZ , Kajimura S , MC Zingaretti , Vind BF , Tu H , S Cinti , Højlund K , Gygi SP , Spiegelman BM. A myokine PGC1-α-dependiente que impulsa marrón-grasa-como el desarrollo de la grasa blanca y la termogénesis. Nature. 2012.

7.  Cunha, N. Basic research: Irisin—behind the benefits of exercise. Nature Reviews Endocrinology 8, 195 (April 2012).

8.  A Muscular Twist on the Fate of Fat Bente Klarlund Pedersen, M.D., D.M.Sc. Department of Infectious Diseases, Center of Inflammation and Metabolism, Rigshopitalet, and the Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen — both in Copenhagen. N Engl J Med 2012; 366:1544-1545

9.  Lidell ME , Enerbäck S . Brown adipose tissue–a new role in humans? Nat Rev Endocrinol. 2010 Jun;6(6):319-25. Epub 2010 Apr 13.

10.  Ravussin E , Galgani JE . La implicación del tejido adiposo marrón para los seres humanos. Annu Rev Nutr. 2011 Ago 21; 31:33-47.

11.  van Marken Lichtenbelt WD, JW Vanhommerig, NM Smulders, JM Drossaerts, GJ Kemerink, Dakota Bouvy, P. Schrauwen, Teule GJ (2009). Fría activada por el tejido adiposo marrón en hombres sanos. N. Engl. J. Med. 360, 1500-1508.

12.  C. Handschin, “Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α in muscle linksmetabolism to inflammation,” Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, vol. 36, no. 12, pp. 1139–1143, 2009.

13.  Castillo-Quan, Jorge Iván. From white to brown fat through the PGC-1α-dependent myokine irisin: implications for diabetes and obesity. Dis Model Mech. 2012 May; 5 (3) : 293–295.

14.  Pedersen BK , Saltin B. Evidence for prescribing exercise as therapy in chronic disease. Scand J Med Sci Sports 16 Suppl 1: 3 –63, 2006.

Referencia de este artí­culo:

Varela Mauricio. El Músculo como Organo Secretor, sus Implicancias Fisiológicas y el rol del Ejercicio Físico. Algunas Consideraciones Actuales. 2012. http://www.gefientrenamiento.com.ar/?p=981

 

Posted on 26/08/2012, in Artículos, Nuestras Publicaciones, Salud y Fitness. Bookmark the permalink. Leave a Comment.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

*